新冠口服药终结疫情具体情况
新冠口服药终结疫情具体情况，辉瑞宣布其口服新冠抗病毒药在三期临床试验的中期分析中显示出良好效果，患者能够降低住院或死亡风险89%。新冠口服药终结疫情具体情况。
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近期，美国辉瑞公司发布消息称，一款新研发的口服抗病毒药物在治疗新冠的临床试验中，取得较好的效果。辉瑞称，这款新型口服药可将高危患者的住院率和死亡率降低89%。在之前，默沙东公司就已经宣布研发出一种特效药，可以将新冠患者住院或死亡风险降低一半，而我们的国产特效药也在加速研发中。不难看出，未来也会有越来越多特效药问世。
口服药的问世，是新冠病毒的一把“新利器”。即便这样，想要短时间终结疫情还存在难点。
难点一：难以抓住服药最佳时机
香港大学生物医学学院金冬雁教授认为，世界上很少有病毒性感染是可以通过药物达到彻底控制，大部分抗病毒药物都需要在感染早期服用，越早越好，否则效果接近0。
难点二：价格和检测对落后国家是个难题
贫穷的国家不一定具备病毒快速诊断的能力，也不一定负担得起新冠口服药的价格，无论是诊断还是治疗，对于经济落后的国家来说，都是一个巨大的挑战。
想要通过特效药终结疫情还存在难以攻克的“高山”，对于普通人而言，比较经济、符合实际的方式，仍是接种新冠疫苗，切断感染的可能。
新冠口服药终结疫情具体情况2
美国东部时间10月1日，跨国药企默沙东及其合作公司 Ridgeback Biotherapeutics 公司宣布 [1]，其在研口服抗病毒小分子药物molnupiravir可显著减少因新冠导致的住院或死亡的风险。基于三期临床试验的中期分析结果，独立的数据监察委员认为出于伦理考虑，不应继续试验（已明确了药物有效，安慰剂组相当于是利益受损方）。
Molnupiravir是一个小分子药物，化学结构类似于DNA和RNA分子的基本组成单元——核苷酸分子。
新冠病毒的遗传物质是一条由约3万个核苷酸组成的单链RNA分子，在人体内的复制由其自带的RNA聚合酶RdRp（RNA-dependent RNA polymerase）来实现。具体流程是，RdRp会把一个个单独的核苷酸按照特定顺序组装起来，变成一条条完整的RNA长链。而molnupiravir因其核苷酸类似结构，可在 RNA装配过程中混入其中，并导致病毒在复制过程中积累大量突变，进而破坏新冠病毒自我复制过程 [4]。
Molnupiravir的三期临床试验，将未接种疫苗、病情已为轻度或中度、症状不超过5天的成年新冠患者分为安慰剂组和药物组，进行为期5天的服药疗程。
其中期分析结果显示，在775人的新冠受试者中，服用Molnupiravir的药物组385人中有28人住院，零死亡，而安慰剂组377人有53人住院，8人死亡。统计结果显示，在患者住院或死亡的比例上，Molnupiravir组（7.3%）相比安慰剂组（14.1%）下降了约50%。
一个月后的11月4日，默沙东宣布 molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）已获得英国药品和保健产品监管局（MHRA）正式批准上市，用于治疗轻度到中度新冠肺炎患者[5]。
无独有偶，另一制药巨头辉瑞（Pfizer）公司在11月5日宣布 [2]，在研口服抗病毒疗法paxlovid在2/3期临床试验中显著降低新冠患者住院和死亡风险。与molnupiravir类似，基于积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验。
Paxlovid是一种复方抗病毒药物，由ritonavir（利托纳韦）和代号PF-07321332的新药组合而成。前者是一种代谢酶抑制剂，有助于减缓 PF-07321332 的代谢或分解，增加其浓度；后者作为主要活性成分是SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶（3C-like protease，也被称为3CL或Mpro）抑制剂。
如前文所述，新冠病毒在体内复制时，需要先合成一大段氨基酸片段，然后依靠包括3C样蛋白酶在内的两个病毒蛋白酶把这个大片段切割成一个个独立的非结构蛋白。而PF-07321332可以抑制3C样蛋白酶，使病毒不能获得非结构蛋白，进而导致无法复制增殖。
辉瑞公布的paxlovid的临床试验，同样将未接种疫苗的非住院新冠成年患者分为药物组和安慰剂组。
其中期分析结果显示，在774名受试者中，服用paxlovid的药物组共有389人，在跟踪的28天内，3人住院零死亡，住院率是0.8%；安慰剂组共有385人，共有27人住院，7人死亡，住院或死亡的比例是7%。药物组比安慰剂组对降低住院和死亡风险比率达到了89%。
两款药物的特性对比 | 图源：Twitter@UEIH12O @EricTopol
周叶斌认为，从结果看，辉瑞的paxlovid降低重症死亡风险幅度更大。但是两个试验安慰剂组的重症率差异很大，猜测可能在实际受试者组成上有差别，但由于目前披露数据太少，在对试验细节知之甚少的情况下，究竟哪个药更好，目前也不能盲目下结论。
“能在感染早期使用，有效降低住院死亡风险的新冠抗病毒药都是非常好也是现在急缺的，所以两个药的结果都很好。” 周叶斌表示。
“两个药原理与抗HIV及HCV药物相同，一个是核苷类似物可抑制RNA聚合酶及其他核酸酶包括校正酶，另一个是蛋白酶抑制剂。从初步临床效果来看是超乎预期的好。” 病毒学家、香港大学生物医学学院教授金冬雁评论说。
他同时指出，新冠患者必须投药早，一受感染有症状马上用药，否则效果大打折扣甚至消失或弊多于利。
曾在武 汉疫情期间组织瑞德西韦临床试验的中日友好医院副院长，呼吸与危重症医学科主任曹彬向《知识分子》表示，辉瑞注册了两项新冠抗病毒治疗临床试验，均为轻症确诊新冠患者，发病5天内给药，两项试验的区别是高危和低危两个不同人群，两个试验也设计了不同的主要研究终点，目前披露的是高危组的中期结果，且仅有主要研究终点指标，病毒载量下降等次要研究终点均未披露。
王立铭在其专栏文章中提及，molnupiravir早在2003年就被制药公司选中，当时针对是其他同样以RNA为遗传物质、需要RdRp进行RNA复制的病毒，如丙肝病毒等等。但是在早期开发中人们发现它可能存在潜在的诱导DNA突变的风险，可能诱发癌症，所以这种药物被放弃了。一些科学家推测，假如致癌，原因可能是莫诺匹拉韦在人体中除了可能阻断RNA复制，也可能会破坏DNA复制的准确性 [6]。
谢雨礼也提到了这一担忧：“Molnupiravir不直接抑制RdRp的功能，而是模拟其催化底物三磷酸胞苷参与RNA复制，从而产生大量突变的RNA，有效抑制病毒的复制，理论上还可以增强人体的免疫反应。然而，这样的作用机制也带来了人体基因突变的风险。虽然治疗周期只有5天，且临床前动物研究未发现致突变，但人们还是有所担忧。”
新冠口服药终结疫情具体情况3
就像疫苗的研发一样，同为冠状病毒的SARS与MERS疫情结束之后，人们对于冠状病毒的兴趣便大大减弱，药企和科学家转向了治疗癌症、类风湿性关节炎和肝炎等疾病的药物研发，因为它们更有利可图。一篇发表在顶尖医学期刊《柳叶刀》上的文章指出，2000~2017 年，全球用于冠状病毒相关研究的资金投入为5亿美元，占同期传染病总支出的0.5%。
王浩然告诉《中国新闻周刊》，因为发达国家感染性疾病的治疗需求在下降，全世界对抗感染领域药物的研发投入是逐年递减的，除了吉列德，大型药企在该领域没有花费太大精力，而他从诺华离职后不久，该公司也砍掉了抗感染部门。“在新冠流行之前，制药界大企业根本就不把病毒放在眼里”。
现在看来，在这场寻找新冠特效药的竞赛中，跑得最快的机构，都得益于其长期的积累与投入。
莫努匹韦由位于美国亚特兰大的埃默里大学下属非营利组织DRIVE推动研发。“核苷类药物很难做，埃默里大学在这方面本身有长期的积累。”清华药学院院长丁胜表示。今天，在美国，超过90%的艾滋病毒感染者，至少服用过一种由埃默里大学科学家研发出来的核苷逆转录酶抑制剂类抗HIV药物。
病毒学家和化学家乔治·佩特在业界联合发明了一些治疗艾滋病和乙肝的抗病毒药物后，于2013年加入DRIVE，次年，他与同事便开始着手一项与国防有关的项目，目的是找到一种可以对付委内瑞拉马脑炎病毒的化合物。
该研究团队希望找到的化合物，可以对所有的冠状病毒都有效。几经筛选和改造之后，便找到了化合物EIDD-2801，也就是如今的Molnupiravir。在对抗埃博拉病毒、基孔肯雅热和流感病毒的测试中，“雷神之锤”都把它们击倒了。
去年3月，该研究团队发现，新冠病毒同样在莫努匹韦的`“射程范围”之内。同月，美国Ridgeback生物疗法公司与埃默里达成合作，默克又在去年5月与Ridgeback达成合作，共同推动莫努匹韦的临床开发。
辉瑞Paxlovid的成分PF-07321332的早期化学骨架也是在SARS期间立项开发的，当时其抑毒能力很好，但水溶性、吸收性不好，只能通过静脉注射给药，后来随着SARS消失而停止了研发。
王浩然说，在过去一年半左右的时间里，辉瑞投入了大量的资源，把这个药从注射剂做成口服制剂，且特异性很强，只需要非常少的剂量就可以达到抑制新冠“3CL”主蛋白酶活性的目标。他研究了该药物的临床前的数据，从细胞层面药效学到动物试验的毒理学等各个环节，“做得非常漂亮，是一个教科书级别的药物开发流程。”
资深药物研发人员德瑞克·洛夫感慨，在新冠病毒出现不到两年的时间里，人类有了全新的、针对它的定制药物。这样的速度纪录，想要打破它非常困难，他说，辉瑞在抗病毒蛋白酶领域有悠久的历史，专业知识的积累使其有一个高起点。而根据参与该药物研发的科学家所述，研发过程还利用到了人工智能（AI），在使用AI对其进行优化之后，才获得了可以口服的PF-07321332，并将生物利用率从1.4%提高到了50%。
根据相关统计，从2020年1月到2021年6月，药物研究人员在全球范围内启动了数千项研究，其中有650多项在美国开展。目前担任FDA代理专员的珍妮特·伍德考克认为，这些试验在受试者招募上相互竞争，减慢了研究的速度。此外，她今年2月与人合写的一份分析报告指出，截至去年11月，全球2895个临床试验中，只有5%的试验足够严谨，能够产生可能有用的证据。
在丁胜看来，比较值得期待的可能的新冠药物数量，也就在5个以内。他所在的机构也有一款针对新冠的新药在研，和辉瑞的药物是同一个靶点，已选定临床候选药物分子，且部分重要指标的临床前评价优于辉瑞，只是没有辉瑞的投入力量大，目前在做临床前申报研究，预计明年进入临床研究。
公开报道表明，国药集团中国生物目前正在密集研发两款新冠治疗特效药——新冠特异性免疫球蛋白和抗新冠病毒单克隆抗体。其中，前者已获得国家药监局和阿联酋卫生和预防部颁发的国内外临床试验批准文件，相关临床试验也已展开。
王浩然相信，很少有机构能够做出比辉瑞这款Paxlovid更好的新冠口服药，因为这是大公司几十年的积累，再加上它是花大钱“烧”出来的。在国内，大型药企还多处在“创新性仿制”阶段，而且从研发人员到知识沉淀，二者都有很大的差距。
